Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生转型中的作用机制及靶向干预策略

常染色体显性多腺体肾伤寒（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最类似于的肾病肾伤寒，发伤寒率共约为1/500~1/1000，药理学表现为上部肾腺体肿性虐待不断扩大，引发肾基本功能走下坡，共约分之一患者60岁同一时间转回终末期肾伤寒。最近的深入研究表明，与正常的十二指肠表皮相对来说，腺体泡表皮的一个主要细胞生物学推移是线粒体形态和基本功能的异常，进而引发氧化物压力（oxidative stress）水平升高，但ADPKD之中氧化物转成成一个系统不均在疾伤寒发生转型之中的作用及其同一时间提仍不清楚，也缺乏针对性的用药可行性。

2020年7月初29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿CT之中心熊晖主任合作于Science Translational Medicine刊登题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该深入研究提出ADPKD发伤寒的“氧化物转成成一个系统不均”学说，并建立了靶向重置NRF2诱导的抗癌物通路的干预意图。

深入研究职员首先通过细胞内组成员学比较正常动物模型和ADPKD动物模型十二指肠组成员织，试验中，在ADPKD动物模型十二指肠组成员织之中，大多抗癌物细胞内和调节分子解读上升，而这其之中多数为抗癌物核苷酸因子NRF2南岸的靶等位基因。进一步的系统性推测，NRF2在ADPKD动物模型和患者十二指肠组成员织之中解读上升，而且，其上升与组成员织之中氧化物应激水平呈负具体，与疾伤寒十分困难呈正具体。这一结果提示，NRF2诱导的抗癌物通路的异常，很有可能是引发腺体泡表皮氧化物压力水平升高以及疾伤寒发生转型的可能。

ADPKD之中NRF2的两个代谢通路KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，引发NRF2的细胞内可靠性降低，从而加强NRF2代谢。通过多种ADPKD动物模型模型的基本功能学深入研究，深入研究职员推测，敲低Nrf2引发疾伤寒十分困难较慢，而用于NRF2的激动剂则可以有效延缓疾伤寒的十分困难。

基本上的深入研究推测，NRF2作为核苷酸因子，其发挥作用是通过混合在靶等位基因的启动子区里，进而诱导等位基因的解读。深入研究职员混合核苷酸组成员、等位基因解读组成员等均会学深入研究技术手段，推测NRF2在全等位线粒体成员范围主要是混合在等位基因的增强子区里，而混合在启动子区里的则不足5%。口服诱导NRF2解读后，NRF2雇用酪氨酸与此相反细胞内P300，主要增加了增强子区里酪氨酸的与此相反水平，进而诱导增强子，降至增强子驱动的南岸靶等位基因解读。进一步细胞内序列和生化检验的系统性试验中，NRF2具备一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外发生化学反应（phase separation），而其化学反应基本功能对于雇用核苷酸合计诱导因子和诱导靶等位基因解读都是必须的。

综上，该深入研究阐释了ADPKD之中NRF2诱导的抗癌物通路下调的同一时间提，判别了氧化物转成成一个系统不均在正常细胞腺体性转成过程之中的极其重要作用及其同一时间提，提出了靶向诱导NRF2用于疾伤寒用药的检验基础。托伐普坦是目同一时间药理学用药ADPKD的唯一口服，但该药成本高，伴有多尿，口渴等多种不良反应，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的长期用药急需更加公共安全有效的口服。该工作之中用于的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、塘村等，这一深入研究提示通过缩减饮品可提升十二指肠基本功能，延缓疾伤寒的十分困难，为ADPKD的用药发放了一个全新的公共安全有效的长期意图，具备很好的药理学转成意义。同时，生化分子同一时间提的聚焦，也极大的丰富了领域内对于NRF2这一极其重要的核苷酸因子发挥作用的分子同一时间提的认识，对于氧化物应激、生物大分子化学反应的基本功能和同一时间提以及等位基因解读调节等领域都有很好的同一时间瞻性。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.